细胞如何使用机械张力传感器与环境相互作用

细胞粘附蛋白长链蛋白（左，橙色）和α-连环蛋白（右，粉红色）与肌动蛋白丝（蓝色）结合的低温电子显微镜重建。图片来源：洛克菲勒大学

肌动蛋白是细胞中最丰富的蛋白质之一，它有许多工作-从赋予细胞其形状和结构到管理对多种细胞功能至关重要的蛋白质网络。没有它，脆弱的基本生活单元就会崩溃。

肌动蛋白的大量活性是基于机械信号传递。它似乎以某种方式感觉到来自环境的物理反馈并做出相应的响应。现在，eLife中的一项新研究描述了这种机械信号的工作方式。通过从字面上拉伸单个肌动蛋白丝，研究人员确定了肌动蛋白将细胞机械信息传递给其他蛋白质的过程。由于数百种不同的蛋白质结合肌动蛋白丝，因此这一发现意义深远，并且可以最终解释细胞如何机械控制运动，包括心肌细胞如何收缩或运动细胞如何运动。

“关于肌动蛋白丝可能是细胞中微小的拉伸传感器的想法已经在文献中流传了一段时间，但我认为我们确实在这里证明了这一点，”实验室助理教授兼实验室负责人格雷戈里·M·阿鲁申说。结构生物物理与力学生物学系。“我们才刚刚开始了解细胞中机械信号的细微差别。”

寻找机械信号

细胞的生命周期与化学信号密切相关，在化学信号中，经过充分研究的配体和受体网络将信息提供给细胞，并确定其是否生长，分裂，迁移或死亡。但是，物理力还会通过一种完全不同的现象将关键信号传递到细胞上，在这种现象中，分子彼此推拉，永久地聚集在一起并解离。

尽管数十年的研究揭示了化学信号传导过程，但对机械信号传导的细节仍知之甚少。很明显，例如，当细胞紧贴培养皿底部或与相邻细胞接触时，其与周围环境的相互作用是由肌动蛋白驱动的，肌动蛋白与细胞外缘的所谓粘附蛋白结合。

但尚不清楚细胞如何将来自其环境的机械信号传递给肌动蛋白，然后肌动蛋白如何将信号传递给召集粘附蛋白或将其推开。

洛克菲勒化学生物学专业的研究生林梅说：“肌动蛋白结合粘附蛋白已经知道很多年了。” “但是在我们的研究之前，还没有研究证明拉伸肌动蛋白会向能够感知这种机械力的蛋白质传递机械信号。”

“软尾巴”接收传输

为了进一步研究，阿卢钦（Alushin）和梅（Mei）伸展了肌动蛋白-确实如此。

在与洛克菲勒公司的刘世新的合作下，研究人员完成了艰巨的任务，将一根肌动蛋白细丝悬挂在一根固定在细丝两端的两个微小珠子之间，该肌动蛋白细丝的长度约为人发宽度的1 / 15,000。然后，他们将细丝暴露于一种称为α-catenin的粘附蛋白，并使用一种称为激光镊子的创新技术将肌动蛋白拉到足以模仿其在细胞中可能遇到的微小张力的状态。

他们观察到肌动蛋白在牵拉时会更好地结合α-catenin，这表明肌动蛋白正在向α-catenin传递机械信号，并且α-catenin具有接收该信号的能力。

但是事实证明类似的黏附蛋白纽蛋白（insulin）是信号聋的。在先进的电子显微镜技术的帮助下，研究人员了解了α-连环蛋白和纽蛋白之间的关键区别。Alushin说：“α-catenin蛋白中有一个肽，这是一个松散的小尾巴，仅当它直接与肌动蛋白结合时才部分折叠。” “这两种蛋白质的所有其他部分基本相同。”

他和他的同事们怀疑肌动蛋白在传递一个完美的机械信号，但是只有α-连环蛋白的软尾准备接收它。Vinculin失去了软盘的尾巴，只是错过了actin的电话。为了验证该理论，他们设计了一种版本的纽扣蛋白，上面植入了一个α-连环蛋白尾巴，而当肌动蛋白被拉伸时，软尾的纽扣蛋白开始更好地结合。肌动蛋白是信号的传递者。软盘尾巴，接收器。

Alushin指出，尽管α-catenin及其松软的尾巴最终可能成为临床疗法的诱人靶标，但新发现首先是应对新兴的机械生物学领域的一个妙招，该领域研究机械力如何驱动细胞水平上的关键过程。他说：“我们知道α-连环蛋白对大脑发育至关重要，并且经常在癌症中发生突变，但是我们所了解的大部分是，如果摆脱了这种连接，细胞中的所有其他物质都会破裂。” “通过精确地定义α-catenin中的力检测器，我们将使研究人员能够准确地了解其在机械信号传导中的作用。”

“我们怀疑还有数百种其他蛋白可以直接感知肌动蛋白传递的力。” “我们的工作为开始寻找其他所有力敏感蛋白提供了基础和分子细节。”

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